国内首款神经母细胞瘤免疫疗法获批在即

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注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。

关键词：迪妥昔单抗；神经母细胞瘤；GD20

日前，百济神州从EUSAPharma引进的迪妥昔单抗注射液的上市申请（相关受理号为JXSS）在NMPA的状态变更为“在审批”，预计不日将正式获批，适应症为神经母细胞瘤。

神经母细胞瘤是起源于神经嵴的交感神经系统肿瘤，可发生在身体的任何部位，主要发生于肾上腺髓质、腹膜后、后纵隔、盆腔和颈交感神经节细胞。其恶性程度极高，经常在短期内就可以突破包膜，侵犯周围组织和器官，并且发展迅速，早期就出现血行和淋巴结转移。

神经母细胞瘤是幼儿时期常见的恶性肿瘤之一，由于发生部位隐匿，且无特殊临床表现，早期诊断极为困难，再加上恶性程度极高，神经母细胞瘤患者生存率很低，3年生存率仅为30%左右。目前，神经母细胞瘤的治疗方法包括手术、干细胞移植、放疗和药物治疗等。

迪妥昔单抗（dinutuximabbeta）是一款单克隆抗体，可与神经母细胞瘤细胞上过度表达的一个GD2的特定靶点结合，年5月在欧洲被批准用于治疗12月以上、先前接受过诱导化疗并达到部分缓解的高危神经母细胞瘤患者，并且随后进行清髓性治疗和干细胞移植，或者用于治疗伴或不伴有残留病灶的复发性或难治性神经母细胞瘤，商品名为Qarziba。

需要注意的是，利用Qarziba治疗复发性神经母细胞瘤之前，应采取适当措施使活动性进展性疾病保持稳定。针对具有复发/难治性疾病病史和一线治疗后尚未达到完全缓解的患者，迪妥昔单抗应联合白介素2（IL-2）治疗。

迪妥昔单抗是由EUSAPharma开发的一款GD2单抗。年1月，EUSAPharma与百济神州签署协议，授权百济神州在大中华地区开发和商业化Qarziba和Sylvant（司妥昔单抗）的权利。Sylvant是一款靶向IL-6单抗，在多个国家和地区被批准用于治疗HIV阴性、HHV-8阴性的特发性多中心型Castleman病（iMCD）患者，今年1月在国内报产。

在国内，迪妥昔单抗（dinutuximab）被纳入《第一批临床急需新药名单》。年9月，迪妥昔单抗的上市申请被CDE纳入优先审评范围。如今不足一年，迪妥昔单抗在国内的上市申请进入行政审批阶段，预计不日将正式获批，成为国内批准的首款治疗神经母细胞瘤的G20靶向免疫疗法。

GD2，即去唾液酸神经节苷脂，是一种在所有神经母细胞瘤的外膜中大量存在的表面抗原。近十几年来，全球已经批准3款靶向GD20的神经母细胞瘤单抗药物，即UnitedTherapeutics的Unituxin(dinutuximab)、EUSAPharma的Qarziba（dinutuximabbeta）和Y-mAbsTherapeutics的Danyelza（naxitamab-gqgk，那昔妥单抗）。其中Unituxin于年3月被FDA批准一线治疗高危神经母细胞瘤儿科患者。Unituxin和Qarziba的氨基酸序列一致，都是人免疫球蛋白恒定区与来自鼠杂交瘤14.18抗体的可变区重组得到的一种嵌合IgG1单抗。不过Unituxin由传统的Sp2/0细胞表达，含有Gal-alpha3Gal糖基化修饰表位，而Qarziba由CHO细胞表达，几乎不含有Gal-alpha3Gal。研究发现，Gal-alpha3Gal可能会引起人体的过敏反应。这意味着，Qarziba较Unituxin更胜一筹。

Danyelza是由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MemorialSloanKetteringCancerCenter,MSK）的研究人员发现的一款人源化单克隆抗体，后独家授权给Y-mAbsTherapeutics，年11月被FDA加速批准联合粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），治疗对既往治疗表现出部分缓解、轻微缓解或疾病稳定的复发/难治性高危神经母细胞瘤儿童（1岁及以上）和成人患者。据悉，Danyelza年治疗费用为97.8万美元，在年全球最昂贵药品TOP10排行榜中位列第三。年12月，Y-mAbsTherapeutics与赛生药业达成独家无限期授权许可协议，授权后者在大中华地区独家合作开发和商业化Danyelza和omburtamab两款产品权利。今年7月，Danyelza在国内的上市申请获CDE受理，相关受理号为JXSS。

随着GD20靶向单抗在神经母细胞瘤领域取得成功，目前已有企业开发GD20靶向新疗法，如CAR-T疗法AUTO6和AUTO6NG、CAR-NKT疗法CMD-和双特异性抗体nivatrotamab。

AUTO6是Autolus公司开发的一款以GD2为靶点的CAR-T细胞疗法，拟用于治疗神经母细胞瘤，1期临床试验初步数据显示其在神经母细胞瘤中具有抗肿瘤活性。AUTO6NG是Autolus公司的下一代候选产品，旨在提高AUTO6的有效性、安全性以及持久性。

CMD-是CellMedica（KuurTherapeutics公司前身）开发的一种针对神经母细胞瘤中普遍表达的肿瘤相关抗原GD2的自体CAR-NKT细胞产物，目前正在贝勒医院对高危、复发/难治性神经母细胞瘤的儿童患者进行I期临床试验研究（GINAKIT2）。

nivatrotamab也是Y-mAbsTherapeutics从纪念斯隆·凯特琳癌症中心获得授权的一款双特异性抗体，作用靶点为GD2和CD3。它是第一种使用BiClone格式的T细胞结合抗体，这种形式可增强抗体与肿瘤细胞结合，并且提高对T细胞募集能力，同时降低非特异性T细胞参与的风险，减少副作用的发生。年10月，该药被FDA授予治疗小儿神经母细胞瘤的孤儿药称号。目前，nivatrotamab正在进行1/2期临床试验，旨在评估其在复发/难治性神经母细胞瘤、骨肉瘤和其他实体瘤癌症患者中的安全性。

除了GD20靶向药物，目前还有另外一款新靶点药物已经递交了治疗神经母细胞瘤领域的上午制品许可申请，即Y-mAbsTherapeutics的omburtamab。该药是一种放射性碘标记的鼠源抗单克隆抗体（I-8H9），靶向人类实体肿瘤（包括胚胎肿瘤、癌、肉瘤和脑肿瘤）中表达肿瘤抗原B7-H3的细胞，并结合到B7-H3分子上的生物功能的关键区域--FG环依赖型构象。年4月，EMA受理omburtamab用于治疗中枢神经系统（CNS）/软脑膜（LM）转移的神经母细胞瘤儿童患者的营销授权申请。若顺利，omburtamab有潜力成为第一个针对中枢神经系统(CNS)/软脑膜转移的神经母细胞瘤儿童患者的靶向疗法。而B7-H3（B7同系物3）是一种免疫检查点分子，它是一种跨膜蛋白，归属于B7家族，在肿瘤生长和免疫应答中发挥作用，常在各种类型的癌症（包括肺癌、头颈癌、食管癌、前列腺癌、子宫内膜癌和乳腺癌等）中过度表达，并且在许多肿瘤类型中与疾病进展和不良预后相关。

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