收获众多但仍任重道远2016年度小儿

首都儿医院心血管内科王宏茂李医院儿科杜军保

杜军保

年，我国小儿心血管领域的临床和基础研究成果颇丰。现将一年来的新进展回顾总结如下：

先天性心脏病

先天性心脏病（CHD）是指由于胎儿的心脏或大血管结构发生异常，导致心功能出现实际或潜在障碍的一组出生缺陷。年在CHD遗传学、室间隔缺损（VSD）介入治疗、动脉导管未闭（PDA）的治疗探索及冠状动脉畸形的诊断研究方面取得了一系列进展。

（1）CHD的遗传学：目前，认为CHD的发生和基因突变、染色体变异、环境因素及表观遗传相关。迄今为止，已发现多达40余种基因与CHD的发生密切相关，如MYH6基因突变与房间隔缺损密切相关；GATA4及NKX2-5都是与MYH6发生了相互作用，从而导致CHD缺陷；ACTC1基因与VSD相关；MYH7编码β肌球蛋白重链突变可能与三尖瓣下移畸形伴左心室致密化不全有关；单一PDA的发生与TFA2B基因和NOTCH1基因出现突变有关，另外，NOTCH1基因突变还可引起主动脉缩窄；法洛四联症可以由人类同源的JAG基因或者NKX2-5基因突变引起；大动脉转位可能与NKX2-5和THRAP2基因缺陷有关；GATA4的突变及miR-30c的高表达可能和CHD有关，影响心脏的发育。染色体相关疾病如21-三体综合征、18-三体综合征、Turner综合征及13-三体综合征的患儿，绝大多数均同时伴发CHD。CHD的相关基因检测可选择荧光原位杂交、染色体芯片、二代测序及全外显子组测序等方法。

（2）CHD的治疗：最新研究发现，膜周部VSD介入治疗术后新发现的三尖瓣损伤多见于患儿合并假性膨出瘤，且瘤体较大以及伴随封堵器右心室盘成形不良。故在选择封堵器及操作中应充分考虑这些因素，应用AVPⅡ经导管逆行封堵先天性冠状动脉瘘操作简单、安全有效，但应注意主动脉瓣反流等并发症。唐氏综合征合并CHD者经系统检查与评估后，有指征者可行心脏手术，大多预后良好，建议早期治疗。对早产儿PDA应早期积极干预以促进动脉导管关闭，减轻其对早产儿心功能的不利影响。PDA关闭分为药物性治疗和手术结扎两种。药物治疗分为预防性治疗、症状前治疗和症状后治疗，需要结合患儿临床实际情况，对不同的患儿采取有针对性的个体化方案。常用药物为吲哚美辛和布洛芬。早产儿PDA经导管介入封堵术指征为药物治疗失败或药物治疗禁忌的影响血流动力学的PDA，手术近期及远期疗效确切。东南大医院儿科报道富含血小板血浆可成功关闭早产儿PDA。

（3）冠状动脉异常：儿童右冠状动脉畸形极少见，对于存在心肌缺血表现及窦房结功能不良表现者应注意有无冠状动脉畸形。首都医科医院心内科研究发现，64排螺旋CT可协助明确冠状动脉畸形诊断。冠状动脉高位开口也是一种罕见的冠状动脉畸形，其导致的心肌缺血可有多种临床表现，心电图及冠状动脉超声有助于诊断，临床上需注意与心肌炎及心肌损害鉴别。此类患儿应注意避免剧烈运动，避免心血管恶性事件发生。

心律失常

心律失常是由于心脏活动的起源和/或传导障碍导致心脏搏动的频率和/或节律异常。在心律失常领域，针对完全性房室传导阻滞、长QT间期综合征（LQTS）、新生儿严重心律失常、心律失常射频消融等取得了一系列新进展。

儿童先天性完全性房室传导阻滞大部分无症状，药物治疗无效，需临床随访。南京医科医院心内科研究发现，心肌炎引起的儿童获得性完全性房室传导阻滞的预后取决于是否及时安装临时起搏器，对于经药物治疗无效且临床上阿斯综合征频繁发作或心功能不全者，应安装永久起搏器。对于LQTS，应早期进行基因筛查及分型，进行合理用药治疗。对于猝死风险较高的患儿，可以考虑药物联合植入型心律转复除颤器治疗；获得性LQTS应积极去除诱因，治疗原发病。首都医科医院提出，本病精准医疗的理念主要体现在β受体阻滞剂的选择上，通常认为β受体阻滞剂对LQTS1的治疗效果优于LQTS2和LQTS3。LQTS3患者心脏β肾上腺素能受体密度偏低，临床治疗多数推荐钠通道阻滞剂，如美西律、氟卡尼等。上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心新生儿科研究表明，新生儿心律失常以传导系统紊乱发生率最高，室上性心律失常较室性心律失常多见。流出道室性心律失常包括室性期前收缩和/或室性心动过速，儿童以右室流出道起源最多见，射频消融治疗安全有效，部分病例术中需要实施双侧标测消融。医院研究认为儿童快速型心律失常是临床常见病之一，无休止性快速型心律失常治疗难度大，常需联合用药，该病易发展为心动过速性心肌病。

儿童晕厥

晕厥是由各种原因所致的短暂性脑供血不足，表现为患者一过性的意识丧失及姿势不能维持而倒地的现象。晕厥为儿童时期的常见急症，占急诊量的1%～2%。晕厥危害儿童身心健康，甚至潜伏猝死的风险，造成家长和社会的沉重负担。因此，进一步规范儿童晕厥的诊治对患儿、家庭及社会均具有极其重要的意义。中华医学会儿科学分会心血管学组、《中华儿科杂志》编辑委员会、北京医学会儿科学分会心血管学组及中国医师协会儿科医师分会儿科晕厥专业委员会共同制定了《儿童晕厥诊断指南（年修订版）》。该指南细化了儿童晕厥的诊断流程，更新了儿童体位性心动过速（POTS）的诊断标准，增加了儿童自主神经介导性晕厥（NMS）的血流动力学新类型——儿童直立性高血压（OHT），介绍了OHT的概念及其临床诊断标准。

儿童晕厥最常见的类型是自主神经NMS，包括血管迷走性晕厥、POTS、直立性低血压及OHT等。医院儿科对儿童青少年晕厥疾病谱近30年变化的研究发现，构成儿童晕厥的基础疾病主要为血管迷走性昏厥和POTS。在儿童晕厥的诊断方面，直立倾斜试验仍被认为是主要的客观检查方法，24h动态心电图和动态血压检测对诊断也具有辅助意义。他们的研究发现，红细胞分布宽度≥12.8%可以作为鉴别诊断自主神经NMS与心律失常性晕厥中的客观指标。不同类型的自主神经NMS虽然临床症状相似，但治疗选择及反应不尽相同。医院儿科团队首先提出了晕厥个体化治疗的理念。他们的一系列研究为个体化治疗提供了依据，例如心电图的QT间期离散度可以作为POTS自主神经功能锻炼治疗疗效反应的预测指标；体质量指数（BMI）与口服补液盐治疗儿童POTS的效果相关，BMI为18kg/m2可以作为治疗反应的预测指标；压力反射敏感性可以用来预测儿童POTS的近期疗效。

川崎病以及冠状动脉相关疾病

川崎病（KD）是一种以全身性中小动脉炎为主要病理改变的急性自身免疫性血管炎症综合征。但本病的病因及发病机制迄今尚未完全阐明。年国内外对本病的发病机制、早期诊断及预后评估指标及临床并发症等进行研究，并取得了一系列的新进展。

医院儿科研究所的研究表明，iTR35细胞数量及功能异常可能是导致急性期KD患儿免疫功能紊乱的重要因素之一。人类白细胞抗原基因参与免疫应答，其基因多态性与KD相关。

华中科技大学同医院儿科研究认为血浆中血浆N末端B型利钠肽（NT-proBNP）在不完全川崎病（IKD）急性期显著增高，可作为早期诊断IKD的参考指标之一。山西医科大学儿科医学系的研究表明，KD患儿血浆中羧化不全的骨钙素可能参与KD的发生及发展，其水平有助于儿童KD的诊断。医院风湿免疫科的研究表明，淋巴细胞亚群和补体可作为诊断KD和了解KD发病机制的实验室指标。KD患儿存在心脏自主神经功能损害，心率变异性指标对本病患儿发生冠状动脉受累的判断有一定的价值。首都儿医院心内科认为，血小板反应蛋白-2（TSP-2）在KD急性期明显升高，血浆中升高的TSP-2可以预测KD患儿冠状动脉损伤的发生，并且与血清白蛋白结合，其预测价值明显提高。

有研究报道，KD可合并毛细血管渗漏、肝内胆汁淤积、自身免疫性溶血性贫血及无菌性蛋白尿等，进一步证明本病是一种可能会累积全身各脏器小血管的免疫性疾病。本病的严重并发症为冠状动脉受累，有研究提出：男性、不完全KD、发热天数≥10d、C反应蛋白＞mg/L及血清白蛋白＜35g/L的KD患儿易发生冠状动脉病变。KD冠脉受累多发生在病程的2～3周，各分支均可受累，最易累及右冠状动脉，冠状动脉受累严重程度Ⅲ级的比例最高，多数冠状动脉瘤在1～2年内可明显回缩。日本一项研究表明，处于KD急性期的患儿中约16%发现合并有肺动脉的扩张。首都医科医院心脏中心的研究表明，KD冠状动脉损伤实为血管内皮细胞损伤，其机制较为复杂，可能与4种信号传导通路异常有关：核因子κB途径、Toll样受体途径、Rage途径及JAK-STAT3途径。另外报道称髓过氧化酶基因的SNP位点（rs）多态性与KD的易感性相关，G等位基因为风险因子，且发现携带GG基因型的患儿手足水肿及腹腔积液的发生比例高于其他基因型的患儿。

此外，慢性活动性EB病毒感染可导致冠状动脉扩张，甚至巨大冠状动脉瘤形成。在治疗EB病毒感染的诊疗过程中应警惕冠状动脉损害的发生，超声心动图和心电图的检查有助于及时发现该并发症，以便及时有效治疗。

高血压、肺高血压及动脉粥样硬化

中国医院小儿心内科提出儿童高血压精准治疗的观念。大多数原发性高血压儿童通过非药物治疗即可达到血压控制目标；症状性高血压、靶器官损害或合并糖尿病时，应开始药物治疗；抗高血压药物的选择应根据高血压的病因和比较药物的不良反应来决定；降压药开始时应该用起始剂量，逐渐增加到血压控制满意，即升阶梯疗法；若达到最大推荐剂量疗效仍不满意，可以添加另一种药物。

肺高血压是不同原因所导致的肺血管阻力不断增加的疾病，若未经治疗，最终导致右心衰竭。广西医院儿科提出，肺动脉高压是由于大量促进和抑制肺动脉平滑肌细胞（PASMC）的因子平衡失调导致。其中，抑制PASMC增殖因子包括过氧化物酶增殖激活物受体-γ和骨形成蛋白Ⅱ型受体等；促进PASMC增殖因子包括骨形成蛋白4、Notch3、转化生长因子-β、跨膜蛋白16和存活素等。医院儿科通过转录组测序技术筛选大鼠重度肺动脉高压的相关基因及其通路，发现2个可能相关基因：内皮细胞酪氨酸激酶受体和凝血酶敏感蛋白1。钙激活性氯离子通道通过调控膜电位参与高肺血流性肺动脉高压的发生；尼氟灭酸通过降低PASMC膜钙激活性氯离子通道电流密度而改善肺血管重构，降低肺动脉压力。医院儿科在《美国心脏协会杂志》发表研究结果，发现内源性二氧化硫是肺动脉高压形成的重要防御体系；二氧化硫对于肺动脉平滑肌细胞增殖以及胶原重构发挥抑制作用。

对于儿童临床前动脉粥样硬化阶段的早期干预，能逆转病变，并最终降低成年后动脉粥样硬化相关疾病的发病率，对减轻和消除动脉粥样硬化的危害至关重要。首都儿医院心功能室研究提出，儿童临床前动脉粥样硬化（PCA）的高危因素包括肥胖、高血压、代谢综合征、母孕期高胆固醇血症及家族史。临床可以通过对血管内皮功能、动脉功能及动脉结构的检测来评估PCA。颈动脉内膜-中层厚度是目前评价PCA的独立指标，且是预测动脉硬化程度可靠指标，可为早期发现和诊断高危人群提供参考。

感染性心内膜炎

随着静脉导管、植入性人工装置及外科手术的增多，感染性心内膜炎（IE）的发生有增高趋势，病死率高达20%。年后欧洲心脏病协会多次修改的Duck标准仍是目前诊断IE的金标准。IE预防的有效措施是良好的口腔卫生习惯和定期牙科检查。最新有关IE指南提出“心内膜炎管理团队”的理念，要求多学科专家共同参与IE的诊治，个体化治疗是提高患者生存率的最佳途径。IE多发生于具有心脏基础疾病的患儿，早期彻底的手术清创并联合全程抗感染是治疗IE的关键。

心肌炎、心肌病与心力衰竭

儿童重症心肌炎是病毒性心肌炎的危重类型，该病起病急骤，病情进展快，早期临床表现多样，可迅速发生心力衰竭、心原性休克或致死性心律失常，病死率很高。体外膜肺氧合（ECMO）或称膜肺，可以对严重的心肺功能衰竭患儿提供额外的心肺支持，提供有效的组织灌注和氧供，降低病死率。我国专家们提出了关于儿童暴发性心肌炎应用ECMO指征的参考意见：（1）大剂量强心剂治疗心功能无改善；（2）抗心律失常治疗无效的持续性室性心动过速和低血压；（3）增加强心治疗，血流动力学状态依然快速下降；（4）增加强心治疗，灌注量及毛细血管充盈量仍较低；（5）持续的尿量减少；（6）持续的代谢性酸中毒。把握合适的ECMO介入时机，对心搏骤停患儿保持有效心脏按压心肺复苏，ECMO技术的熟练应用，均为急性暴发性心肌炎儿童抢救成功和提高其生命质量的关键。

有关心肌病的研究发现，人脐带血间充质干细胞肌肉注射可显著改善多柔比星诱导的扩张型心肌病大鼠的左心室射血分数、左心室短轴缩短率，降低血浆血清B型钠尿肽（BNP）和血清心肌肌钙蛋白Ⅰ水平，减轻心肌组织病理损伤及改善心肌细胞超微结构。在异丙基肾上腺素诱导的大鼠心肌重构模型中，心肌转化生长因子-β（TGF-β）1表达上调，血清BNP水平升高；卡维地洛干预能使心肌TGF-β1表达下调、血清BNP水平下降，从而抑制心肌重构，改善心功能。

武汉市妇女儿童医疗保健中心心内科的研究提示，NT-proBNP水平对CHD合并慢性心力衰竭的病情评估有重要价值。医院研究发现，血清半乳糖凝集素-3水平有助于儿童慢性心力衰竭的临床诊断和病情评估。医院心血管儿科提出胎儿心功能评估的重要性，其对于选择继续保胎或是提前分娩，以及判断预后均有重要意义。

气体信号分子与心血管疾病

医院儿科针对气体信号分子二氧化硫与心血管系统疾病发生的病理生理学意义进行了深入的研究，提出了内源性二氧化硫是心血管调节的第四个气体信号分子。研究发现，内源性二氧化硫通过抑制血管平滑肌细胞TGF-β/Smad通路延缓胶原重塑，并且内源性二氧化硫可抑制与TGF-β/Smad信号通路相关的血管钙化。内源性二氧化硫/天门冬氨酸转移酶通路下调与小鼠血管紧张素Ⅱ刺激的心肌细胞自噬和心肌肥大有关。还有研究认为，二氧化硫可通过上调Kir6.1、Kir6.2、SUR2B、BKCaα和BKCaβ1的表达激活诱导KATP和BKCa通道，同时通过下调Cav1.2和Cav1.3的表达抑制L-Ca2+通道，在动脉血管上的钾和钙离子通道的分子调节机制中发挥重要作用。此外，医院儿科发现，硫化氢可抑制高盐诱导的Dahl大鼠肾脏氧化应激和肾损害，从而对盐敏感高血压发挥抑制作用。上述一系列研究为进一步阐明气体分子在心血管系统疾病中的作用提供了重要的实验依据。

回顾过去的一年，虽然小儿心血管领域取得了许多新进展与新突破，但是还有许多新的课题需要我们进一步研究和攻克，许多新的临床问题需要通过科学研究找到解决方案。今后的路，任重而道远。

中华医学信息导报

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