心衰诊疗路在何方精准医学助力前行

心力衰竭（心衰）是一组由多病因导致的复杂临床综合征，存在非常大的异质性。心衰临床治疗效果有限，其5年死亡率与恶性肿瘤相当，是目前重大的临床和公共卫生问题。而精准医学可为目前心衰治疗提供多方面的解决方案，本文就精准医学在心衰诊疗中的应用做一阐述。

作者：西安医院罗玲马爱群

马爱群教授

1心衰治疗现状不容乐观

心衰治疗残存风险高

有循证医学研究结果显示，以死亡率为指标，采用β受体阻滞剂治疗可降低心衰患者死亡率达35%~40%，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可降低30%左右，醛固酮受体拮抗剂（MRA）为20%左右，伊伐布雷定、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）为15%以上。

但年美国心脏病学会（ACC）年会上公布的来自医疗保险客观真实世界的大数据研究结果表明，近10年来心衰患者1年死亡率仍然在29.3%左右，5年死亡率为52.4%，与20年前的数据相比，心衰患者死亡率无下降趋势。

如何评价上述两项研究结果，目前仍存在较大的争论。以下原因值得考虑：①将循证医学研究得出的特殊人群结果向一般人群推广违背了循证医学的基本原则；②需要重新审视指南内容；③指南应用需规范；④循证医学结果可信度需进一步评价；⑤心衰病因发生改变；⑥遗传背景对不同病因心衰的治疗可能产生影响。

尽管两种评价方法的研究结果存在一定差异，但都显示心衰的治疗现状不容乐观，心衰治疗的残存风险仍然很高。

高异质性的心衰患者缺乏精准的个体化治疗

除治疗措施是否规范外，导致残存风险高的根本原因在于心衰是异质性极高的临床综合征。

心衰的异质性体现在不同患者的心衰病因不同；不同患者心衰的发展阶段不同；存在引起心衰发病的遗传缺陷或易患的遗传背景差异；存在心衰治疗靶点的遗传缺陷；存在心衰治疗药物代谢的遗传缺陷。然而目前几乎所有心衰患者的治疗都采用同一的治疗方案，缺乏精准、个体化治疗。

目前临床上仅根据左室射血分数值将慢性心衰分为射血分数保留、射血分数中间值及射血分数降低的心衰，缺乏病因诊断，且几乎所有患者的疾病机制都被归结为相同的几个病理生理学机制，导致治疗靶点不精准，缺乏个体化、针对性的治疗措施。

另外，患者不同的遗传背景具有不同的药物代谢特点，也极大地影响着治疗效果。

心衰治疗缺乏以病因为基础的治疗靶点

疾病的治疗靶点包括病因、病理生理学、症状学三个层次，病因层次是最有效、最理想的层次。

目前证实有效的心衰治疗靶点均针对的是病理生理学层次，缺乏以病因为基础的治疗靶点。

有充分证据证明，可以降低心衰患者死亡率的治疗靶点包括：

①采用β受体阻滞剂拮抗过度激活的交感神经系统；

②采用ACEI、ARB、MRA及ARNI等拮抗过度激活的肾素-血管紧张素系统（RAS）；

③使用If通道抑制剂伊伐布雷定降低心率；

④心脏同步化治疗。

自上世纪90年代根据病理生理学机制拮抗神经内分泌系统取得长足进步后，目前心衰治疗已进入瓶颈期。因此，寻找心衰新的理论和新的治疗方法是目前亟待解决的问题。

2

精准医学或可为心衰高残存风险提供解决方案

精准医学本质上是通过基因组学、蛋白质组学和大数据等医学前沿技术，对大样本特定疾病类型、临床表型人群进行遗传背景、生物标志物的分析与鉴定，并确定其与疾病发生发展、预后以及治疗效果的关系，从而精确寻找到疾病的病因、发病机制、治疗靶点以及确定不同方案治疗效果。

并在此基础上，对不同遗传背景的疾病进行精确分类和亚分类，最终实现对疾病进行个体化精确预测、预防、诊断和治疗的目的，从而提高疾病防治效益、减少医疗负担、提高人们的健康水平。

精准医学通过确定遗传背景、基因表达和生物标志物，结合疾病临床过程，有望发现以病因为基础的治疗靶点。

精准医疗为目前心衰治疗提供了从发病机制、治疗靶点确定、药物选择等多方面的解决方案。

精准医学临床应用的显著特点是个体化和针对性，有望实现基于病因和遗传背景与临床相结合的疾病分类、精准诊断；基于病因和遗传背景的治疗靶点精准选择；基于遗传背景的药物代谢特点指导下的药物精准选择；基于遗传背景的危险因素精准预防等目标。

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精准医学在心衰领域中的应用

以精准医学视角审视心衰发病新机制

心衰的发病是基因遗传因素（内因）与环境获得性因素（外因）共同作用的结果。

无论是外因还是内因都存在量变与质变的关系，即可代偿和不可代偿，这就是危险因素和致病因素的标志性区别。

可代偿的获得性外因称为危险因素，有危险因素存在不一定发病，但发病的概率会增加，当有其他因素参与时即会发病，且危险因素越多发病概率越大。致病因素则是指只要存在就会引起发病的因素。

危险因素与致病因素在一定条件下可以转化，即所谓的量变到质变。

例如，高血压在一定范围内是多种血管疾病的危险因素，但当血压达到mmHg以上时，就会引起血管损伤，从而转变成致病因素。同理，基因缺陷亦可以分为致病基因和易感基因。

心衰常见获得性病因

心衰常见的获得性病因可分为原发损伤因素和继发损伤因素两大类。

原发性心肌损伤因素包括：

①缺血性心肌损害（冠脉粥样硬化性心脏病）；②心肌炎和心肌病（病毒性心肌炎和原发性扩张型心肌病）；③心肌代谢障碍性疾病（糖尿病性心肌病、酒精性心肌病）；④心脏负荷异常，包括压力负荷过重（高血压、主动脉狭窄、肺动脉高压）、容量负荷过重（主动脉关闭不全、房间隔缺损、甲状腺功能亢进等）和前负荷不足（限制性心肌病，由于心房扩大，从而心排血量减少，体循环或肺循环淤血）。继发性损伤因素包括神经内分泌过度激活、炎症反应和免疫反应。

遗传因素在心衰中的作用

美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）心衰指南确定了潜在遗传学缺陷作为心衰的病因。指南指出，目前已发现特发性扩张型心肌病实际上可能并不是“特发性”的，而是与遗传异常有关。

需要考虑建议对患者进行遗传学检查，对患者家属进行筛查。心衰病因学为针对病因的、个体化特殊心衰治疗奠定了理论基础。

导致心衰的基因突变种类繁多，可依据基因编码蛋白的功能、突变基因致病强弱、致病基因数目以及基因编码蛋白参与的细胞功能进行分类。

基因变异参与心衰的发生发展

易感基因与致病基因的变异参与心衰的发生。前者通常是多个基因的变异在环境因素共同作用下出现心衰表型，如多种类型的获得性心衰；而后者通常是单基因的突变即可导致疾病表型，常见于各种类型遗传性心肌病，如扩张型心肌病中家族性遗传因素占20%～50%，而肥厚型心肌病中遗传因素占比高达60%。

心衰易感基因包括：RAS系统编码基因，如血管紧张素原、血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ1型受体，交感神经系统如β1肾上腺素能受体、β2肾上腺素能受体、α2肾上腺素能受体，炎症因子如肿瘤坏死因子α、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、核因子κB家族成员、白介素4，内皮系统如内皮素1、血管内皮生长因子，其他因子如锰超氧化物歧化酶、热休克蛋白家族成员、基质金属蛋白酶、G蛋白耦联受体激酶等。

构建多种模型，实现精准预测

生物标志物可用于心衰的精准预测，包括早期诊断、危险分层和预后评估。年ACC/AHA/美国心衰学会（HFSA）心衰指南已推荐B型利钠肽（BNP）或[氨基末端B型利钠肽原（NT-proBNP）]用于心衰预防、危险分层和预后判断。

该指南首次指出BNP可用于心衰预防；对于存在心衰风险的患者，推荐基于利钠肽水平进行疾病筛查，然后开展包括心血管专科医生优化指南指导药物治疗（GDMT）在内的团队管理，从而预防左室收缩或舒张功能不全或新发心衰。

可溶性生长刺激表达基因2蛋白（ST2）或其他反映心肌损伤的标志物亦被推荐用于心衰的诊断和预测。

理想的生物标志物应在生物体内具有高度稳定性、好的特异性与敏感性、检测方法简便性，以及检验费用适中、具有较好的卫生经济学效应等。尽管目前有多种生物标志物，但是尚未有一种生物标志物能够满足上述所有条件。

精准医学采用生物大数据技术，综合临床变量、治疗方式和多种不同生物标志物，通过构建疾病风险预测模型和预后判断模型，可极大地提高对心衰疾病发生和预后判断的特异性与敏感性。

精准诊断单基因心血管疾病

目前对于诊断多基因因素导致的心衰，精准医学的应用尚处于起步阶段，未完全实现基于遗传背景的精准诊断，但其在单基因心血管疾病诊断中的应用较为成熟。

心肌病是心衰的常见病因，国内和国际指南均推荐基因检测作为诊断心肌病的重要手段。目前，已经发现60多个基因与扩张型心肌病发病相关，主要致病基因包括TTN（约占10%～20%），LMNA（约占6%），MYH7（约占4.2%），SCN5A（约占2%～4%）。肥厚型心肌病的主要致病基因包括MYH7、MYBPC3和TNNT2等。

结合患者遗传背景精准用药

目前几乎所有心衰患者均采用指南指导的治疗，缺乏个体差异。由于不同患者存在不同遗传背景和遗传机制，发病的分子机制亦不同，因此不同患者治疗靶点差异很大。同时，不同患者存在不同的治疗靶点遗传缺陷，也可使治疗效应减弱。

此外，口服药物的吸收、分布、代谢和排泄速率决定药物在体内的浓度和持续时间，患者药物代谢遗传缺陷导致药物代谢存在差异，从而影响药物疗效。上述各环节相关基因的变异，都会影响药物在体内的分布与浓度。

精准医学旨在结合患者的遗传背景，分析不同患者药物代谢与药物效应差异，指导患者选用合适的药物、合适剂量进行精准治疗。

前景展望

精准医学的最终目的是实现临床诊疗过程的精准化，因此，精准医学向临床回归才是正确方向。

精准医学的核心在于研究基因与疾病的关系。对于基因与疾病的关系，无论是忽视或过分强调、夸大基因的作用均有失公允，坚持以临床为导向，上升到哲学层面考查基因与疾病的关系，应遵循外因是变化的条件，内因是变化的依据，外因通过内因而发挥作用的原理。

那么，应该如何认识基因与疾病的关系呢？基因突变致病最少可分为三个层次：

功能蛋白编码基因突变导致蛋白表达或功能异常，从而直接导致疾病发生，这就是单基因遗传病，符合孟德尔遗传定律；

非功能性蛋白编码基因突变，主要指细胞功能的调节蛋白表达或功能异常，由于细胞某一功能受多种途径调节，因此发病需要环境因素即外因参与；

细胞信号传递通路相关基因突变，导致细胞内信号传递障碍，可导致多系统、多器官病变，外因亦是促进诱发因素。

目前，精准医学相关研究仍存在诸多不足，仍在用第一层次的方法研究第二、第三层次的问题，用第一层次的逻辑解释第二、第三层次的问题。因此，从基因到疾病表型的中间环节，是未来精准医学需要解决的主要问题。

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