病毒性心肌炎诊断和处理

心肌炎的发病率估计为每,人中约10-22例。年全世界报告了万例心肌炎病例。尽管心肌炎会影响所有年龄段，种族和性别，但它主要是年轻人和中年人多发，诊断时的中位年龄为42岁。对小儿心肌炎进行全面回顾。准确的人口统计数据被与诊断心肌炎相关的挑战所掩盖。迄今为止，尚无临床上可用于确定心肌炎诊断的特定血液检查，而且仅在少数可疑病例中获得了用于明确诊断心肌炎的金标准心肌内膜活检（EMB），这使心肌炎的流行病学更具挑战性。

感染和自身免疫介导的病因，对普通药物的不良反应以及长期暴露于化学治疗剂已与心肌炎相关。尽管感染性原因整个主机已经牵涉（表1），病毒感染被认为是心肌炎的最常见的原因，尤其是在美国和欧洲，其中所述手足口病毒和细小病毒B19是心肌炎的主要原因。在德国细小病毒B19是最常见的致病病毒（55.7％），其次是人疱疹病毒（24.1％），细小病毒B19和人疱疹病毒的组合（17.2％）以及爱泼斯坦-巴尔病毒（1.0％）。在马尔堡心肌炎登记处（Marburg心肌炎登记处）中，有1,多名疑似心肌炎的活检患者中最全面的表型信息，细小病毒B19是迄今为止最常见的传染性心肌炎病因，现有数据表明，南美锥虫病是一种地方性寄生虫感染，是南美和中美洲最常见的心肌炎病因。尽管年龄，性别和种族似乎不是导致心肌炎的任何一种特定类型病毒感染的诱因，但缺乏流行病学信息。

定义和分类

世界卫生组织将心肌炎定义为起源于非缺血性的心肌炎性疾病。这个广泛的定义对于涵盖疾病表现和进展的变化是必要的，其变化范围从看似良性的疲劳和呼吸短促到侵略性和早期心源性休克。因此，有许多公开的分类旨在促进患有疑似心肌炎的患者的早期诊断和预后。

达拉斯标准（于年发布）提供了用于根据组织病理学对心肌炎进行诊断和分类的标准化系统（表2）在达拉斯标准下，初始EMB上的活动性心肌炎定义为存在炎性浸润，伴有邻近的心肌变性或心肌坏死，这是缺血性损伤的典型症状。如果不存在心肌细胞变性或坏死，则诊断为边缘性心肌炎。如果存在炎性浸润，则诊断可进一步分类为淋巴细胞，嗜酸性，巨细胞，肉芽肿或多态性。

年，Lieberman等人提出了另一种诊断方案，该方案强调了心肌炎的组织病理学阳性结果患者的临床表现差异，导致了心肌炎的以下4个不同亚组：暴发性，急性，慢性活动性和慢性持续性（表3）。遗憾的是，Liberman等人分类不考虑没有活检确认而患有明显的临床心肌炎或临床和组织学特征不完全一致的患者。

作为回应，萨加尔等提出了一种基于诊断确定性水平的基于临床的3层心肌炎分类系统。3组包括可能的亚临床急性心肌炎，可能的急性心肌炎和定型心肌炎（表4）。据萨加尔等分类时，可仅根据临床症状和异常心脏检查（心电图，超声心动图，心肌酶升高）来诊断“可能”或“可能”心肌炎，而无需EMB。美国心脏协会建议对需要正性肌力支持或机械循环支持的临床怀疑急性心肌炎患者和Mobitz2型二级或以上心脏传导阻滞，持续性或症状性室性心动过速或对指南无反应的患者进行EMB基础的医疗管理。根据这些建议，根据Sagar等人的方法，怀疑患有心肌炎的患者。分类应接受EMB明确诊断。

临床表现

心肌炎患者经常表现出非特异性全身症状，包括发烧，肌痛，呼吸道症状或胃肠炎。在许多情况下，心脏受累可能是急性的或暴发的。急性发作的心脏受累的表现可能不明显，与患者的症状，如心悸或呼吸困难，呈现或可能模仿ACS。2年，《欧洲流行病学和心脏炎症性疾病研究》报告说，心肌炎患者中有72％出现呼吸困难，32％患有胸痛，18％患有某种心律不齐。最近，Grün描述了胸痛（36.5％），心力衰竭（30.5％），并有疲劳和劳累呼吸困难（24.1％），是活检证实的心肌炎患者最常见的症状。复发性明显的心力衰竭发作（8.9％）是较不常见的表现[，室速是心肌炎的一种罕见的初始表现，发生在5％患者中。

在病毒介导的心肌炎症的急性期过后，有3种普遍接受的临床可能性：（1）清除病毒而没有残留的炎症，从而完全消退；（2）病毒感染持续存在；或（3）病毒感染导致自身免疫介导的炎症，尽管病毒清除后仍持续存在。在后两种可能性中，大多数患者表现为急性发作型心肌病，可能会发展为慢性扩张型心肌病。

一小部分患者将出现暴发性心肌炎，这是急性发作性心肌炎的一种特别侵袭性形式，因为它与临床表现和疾病进展有关。以严重的急性全球性心室功能不全为特征，保留了左心室舒张末期的尺寸，通常会出现晚期心力衰竭症状的突然发作（3d），有时仅在病毒性综合征和发烧之前出现。在一项对35例出院诊断为心肌炎的患者进行的小型回顾性研究中，有31.4％被确定为暴发性心肌炎，定义为严重的血液动力学损害，需要升压药或需要机械循环支持。迄今为止最大的前瞻性研究中，例患者中有10.2％表现为暴发性心肌炎，其临床特征是急性发作的血流动力学衰竭和对血管加压药或机械循环支持的需求迅速上升。尽管有8.6％至12％的急性发作性心肌炎患者经历过心源性猝死，但文献可能低估了这些患者中暴发性心肌炎的发生率。

诊断

建立心肌炎的诊断可能具有挑战性，并且经常是排除的诊断（表5）。心肌炎的临床表现与ACS，非缺血性心肌病，瓣膜疾病和心包炎几乎没有区别，当试图将其与心肌炎区分开时，需要高度怀疑。多有胸痛的症状。心肌损伤的升高的循环生物标志物，包括肌钙蛋白和肌酸激酶;以及提示心电图损伤的心电图变化，包括ST升高或降低，T波倒置或Q波（表6）。在最近对例经EMB证实的心肌炎的前瞻性观察性研究中，92.6％的患者表现出与心电图相关的异常，最常见的是ST段改变（59.0％），其次是束支传导阻滞（10.6％）。心肌炎患者的超声心动图检查结果可能是不可预测的，心肌炎严重程度较低的患者可能表现出完全正常的超声心动图检查结果。Pinamonti等描述了EMB证实的心肌炎患者的左室功能障碍（69％）和右室功能障碍（23％），心室扩张（64％），心室血栓（15％）和心室充盈异常（7％）。当区分暴发性和急性心肌炎时，超声心动图可能有用。在暴发性心肌炎中，左心室壁通常以正常的左心室尺寸增厚，而在急性心肌炎中，左心室舒张力尺寸增大。鉴于炎症可能是心肌炎的病灶，因此不能使用区域性壁运动异常的存在或不存在来帮助区分心肌炎与ACS。另外，由于阻塞性冠状动脉疾病，经常需要进行心脏导管检查以区分心肌炎和ACS。

ACS样体征和症状的患者中，有32％至78％的患者会进行活检证实的心肌炎。40％到16％的新发急性扩张型心肌病是EMB证实的心肌炎的结果。这些数据表明，在患有ACS或急性扩张型心肌病的患者中，尤其是在发展为冠心病的危险因素有限的年轻患者中，心肌炎应在鉴别诊断中更高。在年美国心脏协会，美国心脏病学会和欧洲心脏病学会的联合科学声明中，EMB仍然是患有新发性心力衰竭少于2周并伴有血流动力学损害或患有新发性心力衰竭的患者的I类推荐。在出现症状前2周至3个月内开始出现症状，并伴有左室扩张性心肌病和室性心律不齐，严重心律失常或2周内对药物治疗无效的患者。如果证明EMB是合理的，则双心室采样已显示可疑心肌炎患者的诊断率可提高至73％，这可能是由于该病的病灶性所致。仅右心室采样的敏感性就很低。EMB呈阳性时，可通过免疫组织化学检测和病毒PCR对炎症和病毒病因的严重程度进行分级。虽然确定心肌炎的金标准是EMB，但美国心脏协会和其他几个专业协会建议，在进行更多侵入性检查之前，应通过侵入性较小的方法排除更常见的心脏病原因。

在过去的几十年中，心脏磁共振成像（CMRI）已经成为诊断急性心肌炎的炎症，水肿和坏死表现的一种安全，无创的工具。CMRI也可用于评估心室功能，心室尺寸以及在心肌炎发生时经常改变的血流模式。CMRI与细胞外造影剂对于映射与急性心肌炎的强烈炎症反应和心肌坏死相关的组织充血可能是无价的。与心肌炎相关的组织病理学特征（包括炎症，水肿和坏死）主要体现在以下3个CMRI参数中：T1加权的总体相对增强，T2加权的心肌水肿比和晚期增强（LGE）。，这些3个标准是公知的作为路易斯湖准则。最近的专家共识表明，如果满足3个路易斯湖标准中的2个，则CMRI的诊断准确性将进一步提高。

Roditi等人研究提示与心肌炎相关的炎症反应和随后的心肌损害可能是高度局灶性的。随着影像学的改善，人们已经了解了心肌炎所致的心室损害的局灶性以及这种局灶性如何解释临床表现的变异性，包括区域或节段性心室壁运动异常的程度以及出现心律不齐。心肌炎的病灶性也可以解释为什么具有典型急性心肌炎症状和体征的患者通常心肌内膜活检阴性。

病毒性心肌炎的发病机制

有人提出了病毒性心肌炎发病机制的三种途径，最近对心肌炎的心脏免疫学研究的重点。最初，心肌细胞的直接病毒入侵是通过心脏介导的核糖核酸病毒的受体介导的内吞作用发生的。在这种初始的活跃病毒血症状态之后，可能是炎症阶段，其特征在于主要由自然杀伤细胞和巨噬细胞介导的细胞炎症的免疫激活，继而可能导致细胞因子介导的炎症，包括白介素-1和2，肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素-γ。在经EMB证实的心肌炎中，自然界中最常见的是炎症浸润（55％），其次是临界（22％），肉芽肿（10％），巨细胞（6％）和嗜酸性（6％）。尽管临床病程和预后与细胞炎症的类型或程度没有很好的相关性，但该炎症浸润可进一步分为轻度，中度或重度。最后，CD4+和克隆B细胞的激活使局部炎症，额外的心肌细胞坏死和心肌功能障碍永久化。更具体地说，TNF介导的内皮细胞激活反过来又增加了其他细胞因子的产生和局部炎症，包括可诱导型一氧化氮合酶的激活，可导致在末期心肌炎中常见的负性肌力下降。药物抑制TNF-α，诸如英夫利昔单抗依那西普或已经研究了在患者心脏衰竭具有降低的射血分数和已被证明是无临床益处。ATTACH试验表明，有症状心力衰竭患者与安慰剂相比，大剂量英夫利昔单抗导致死亡率增加可能由于在此最后阶段心肌细胞直接感染的摄取存在差异，宿主炎症反应也有所差异，全身性和局部性疾病的进展在临床表现和疾病进展方面均存在很大差异。

预后

有理由认为，能够以合理的准确性预测患有心肌炎的患者的临床病程和疾病进展，将有助于资源管理和早期实施某些治疗选择，包括药理和机械循环支持。通常，大多数表现出心力衰竭症状和体征的患者会出现轻度的左心功能不全，其射血分数在40％至50％之间。这些患者倾向于在数周至数月内完全康复。在出现更严重的心力衰竭症状和体征，左心室射血分数35％，左心室舒张末期直径60mm的患者中，50％会发展为慢性，但稳定的心室功能障碍和25％会继续恶化(表7）。

急性心肌炎后生存的报告差异很大，提示活检证实的心肌炎的临床表现与预后之间的相关性仍然很差。确定的心肌炎患者预后不良的危险因素似乎与其他非缺血性心肌病患者预后不良的危险因素相同。包括晕厥史，束支传导阻滞和左心室射血分数40％59；纽约心脏协会（NYHA）66级；和肺动脉高压。Anzini等研究结果发表里雅斯特（Trieste）心肌病登记处的82例经EMB验证的活动性心肌炎患者中。平均随访期超过12年，研究人员报告死亡率为28％，其中心力衰竭是最常见的死亡原因（61％），其次是心源性猝死（13％）和与心脏无关的疾病死亡（13％）。在出现心力衰竭的体征和症状的患者中，无心脏移植的长期生存最差，其次是心律不齐的患者，最后是胸痛的患者。但是，无论发病模式如何，在6个月时，NYHAIII至IV级，左心房扩张和左心室射血分数都是长期预后不良的独立预测因素。

对于原发性暴发性心肌炎的其他年轻，健康患者，如果提供足够的支持治疗，则有望在数周至数月的时间内完全康复。据报道，该队列的一年和十一年无移植存活率90％。矛盾的是，那些急性心肌炎通常已经持续心肌损伤，并且具有较低的无移植存活率。重要的是，活动性心肌炎的组织学证据的解决与更好的生存率相关，提示在处理心肌炎患者的过程中反复进行EMB的重要性。

在最近发表的一项针对名经EMB验证的心肌炎患者的前瞻性研究中，Grün等人。发现，LGE的存在是全因死亡率（危险比8.4）和心脏特异性死亡（危险比12.8）（包括心脏猝死）的最佳独立预测因子。在77例接受长期随访的CMRI患者中，31.2％的患者在初次诊断后的中位时间为4.7年，完全康复，没有心力衰竭的迹象或症状，左心室射血分数正常。在这个相对较小的样本量中，被确定为呈现时NYHA级大于I的患者是不完全恢复的最佳独立预测指标，并且保留的左心室射血分数，心室射血末舒张末期容积和LGE的存在未达到预测的指标。这些患者的预后。

最后，EMB的基因组分析已为心肌炎患者提供了相互矛盾的预后价值。在年发表的一项早期研究中，Figulla等人提示与EMB肠病毒阴性患者相比，小群肠病毒阳性患者的4年无心脏移植存活率更高，左室射血分数显着提高。与这些发现直接矛盾的是，Why等人描述了肠道病毒阴性心肌炎患者24个月生存率显着提高。在一项小型回顾性研究中，检查了免疫抑制治疗失败的淋巴细胞性心肌炎患者，根据EMB的基因组分析，有85％（17例患者）的病毒呈阳性。为了更好地了解基因组分析在心肌炎患者护理中的预测作用，需要进行较大的，设计良好的研究。

与暴发性心肌炎相关的死亡率与急性心肌炎显着不同。在例患有心肌炎的患者中，29.4％患有暴发性心肌炎，需要早期的正性肌力支持或机械循环支持。70在患有暴发性心肌炎的患者中，院内死亡率为25％，而在非暴发性心肌炎的患者中无死亡。暴发性心肌炎和非暴发性心肌炎患者9年无心脏移植的存活率分别为64.5％和％。暴发性心肌炎患者入院时有更严重的左心功能不全，尽管住院期间左心室射血分数显着改善，但平均水平仍比非暴发性心肌炎患者低。尽管关于暴发性心肌炎患者的治疗和后续预后的研究很少，但早期的血液动力学支持可能有利于长期生存。

病毒性心肌炎的治疗

心肌炎的治疗可大致分为支持性治疗。在本节中，对病毒性心肌炎患者的症状包括肌心膜炎，心力衰竭，ACS和心律失常的管理。

心肌膜炎

出现胸痛，心脏酶正常和心室功能正常的患者应与心包炎患者进行类似的处理。秋水仙碱每天1至2毫克，然后每日减少剂量，可用于缓解心包炎的症状。低剂量的非甾体抗炎药（NSAID）可用于改善心包炎的症状。动物研究表明，NSAIDs的可加重病毒性心肌炎的心脏衰竭的症状，因此，美国心脏协会建议避免病毒性心肌炎患者提出的NSAIDs。

心脏衰竭

出现心力衰竭症状的患者应根据美国心脏病学会/美国心脏协会/欧洲心脏病学会指南进行治疗。心力衰竭治疗方案包括β受体阻滞剂和利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）的使用。对于有心力衰竭症状和体征的患者，β受体阻滞剂已被证明可以改善心室功能，减少住院次数并提高心肌炎患者的生存率。但是，对于急性代偿失调的心力衰竭患者，不应使用β-受体阻滞剂。使用利尿剂可减少容量超负荷，并已显示出可减慢心肌炎发展为扩张型心肌病的速度。心肌病的动物模型对利尿反应良好，显示治疗后纤维化，心肌细胞大小和心肌蛋白水平降低。

对于患有心力衰竭的NYHAII至IV级症状的患者，建议使用醛固酮拮抗作用。醛固酮拮抗剂的使用已显示出可减少该患者群体的住院率并增加存活率。病毒性心肌炎的小鼠模型对依普利农的服用具有积极的反应，具有抗炎作用，蛋白酶水平降低和心肌纤维化抑制作用。在小鼠模型中，ACEI和ARB可减轻实验性自身免疫或病毒性心肌炎的炎症，坏死和纤维化。治疗ACEI和在动物模型中的ARB推测下调疾病的自身免疫组分。PARADIGM-HF试验证明，与常规ACEi（如依那普利）相比，射血分数降低的心力衰竭患者的PARADIGM-HF试验证明，用于心力衰竭的较新药物疗法已显示出益处，如PARADIGM-HF试验所证明。与选择性速率控制药物（如β受体阻滞剂）相比，诸如伊伐布雷定（伊维布雷定）是选择性的窦房结抑制剂。因为治疗病毒性心肌炎遵循的原则与治疗射血分数降低的心力衰竭患者相同，因此可以合理地假设血管紧张素受体-中性溶酶抑制剂可能具有潜在的益处，而伊伐布雷定可能不会提供任何明显的益处。

尽管大多数表现出心力衰竭症状的成年人都会对药物治疗做出反应，但其中一部分人将需要正性肌力支持或机械循环支持。在名成人急性心肌炎队列中，只有55名患者（29％）所需的正性肌力药物的或机械循环支持。是否需要机械循环支持取决于疾病进展和血液动力学损害程度。对于可能更容易康复的患者，应考虑使用临时机械支持，包括主动脉内球囊泵，外周静脉动脉体外膜氧合（ECMO），Impella（Abiomed，Danvers，MA）或CentraMag（Abbott，Chicago，IL）。或禁止使用永久性解决方案，例如心室辅助设备。

在心肌炎暴发期，静脉动脉ECMO是为患者提供支持的绝佳方式。ECMO支持可以评估对永久性机械支持或长期临时机械支持（锁骨下主动脉内球囊泵，锁骨下Impella5.0，中心CentraMag心室辅助设备放置）的候选资格。实施机械循环支持后，恢复时间的差异仍然很大，从支持的几天到几周不等。尽管大多数患者会恢复，少数患者病毒性心肌炎，需要长期机械循环支持，有些最终需要原位心脏移植。在这些患者中，心脏移植后心肌炎的存活率与其他原因的移植后存活率相似。

表现为心律不齐的心肌炎患者因心脏传导阻滞或室性心律不齐而处于猝死的高风险中。95，96名这些患者应根据心脏的年美国大学/美国心脏协会/的心脏植入式电子设备心脏病指引欧洲社会管理。在心肌炎的急性期，如果出现症状性心动过缓或心脏传导阻滞，应使用临时起搏器。在疾病的急性期出现持续性室性心动过速或有症状的非持续性室性心动过速的患者应使用胺碘酮抗心律不齐治疗，但在急性炎症期不建议使用植入式心脏除颤器（ICD）。进展为心肌炎慢性期并持续表现出节律紊乱的患者应考虑使用永久性起搏器或ICD。持续性快速性心律失常的患者也可考虑进行电生理检查和消融。患有慢性严重心肌病的患者也应考虑使用ICD。

在恢复阶段，通常建议患有急性心肌炎的患者在6个月内不要进行有氧运动和竞技运动。在6个月就应该进行左心室功能和心脏方面的反复评估。左心室功能正常，心脏大小正常且无相关心律不齐的患者可以清除以恢复运动。稳定的心力衰竭患者应咨询心脏病医生和物理治疗师，以进行避免过度劳累的常规锻炼。

类似于ACS的症状

表现出胸痛，心脏酶正常和心室功能正常的患者应采用与心包炎患者相似的方式进行管理。最初的检查应侧重于排除心脏缺血，肺栓塞和胃肠道疾病。秋水仙碱，每日1至2毫克，然后每天减少剂量，可用于缓解心包炎的症状。

确定性治疗

免疫抑制和抗病毒治疗

几项早期试验发现，泼尼松，硫唑嘌呤和环孢霉素等免疫抑制疗法几乎无济于事。在一个大的随机对照研究中，患者接受治疗1年，泼尼松和硫唑嘌呤或环孢素与安慰剂。该试验显示与标准心力衰竭治疗相比，免疫抑制治疗无益处。死亡率没有差异，左心室射血分数也没有改善。欧洲流行病学和炎症性心脏病治疗研究的一项研究表明，接受免疫抑制治疗的患者中有59％经历了炎症分子标志物的清除。但是，安慰剂组中40％的患者会自发清除炎症分子标记。几个试验的有效性日期执行由EMB样品的免疫组织学或分子生物学的分析方法不足或不同的限制，因此，以得出明确的结论或从它们是具有挑战性提出建议。

环孢霉素，皮质类固醇，硫唑嘌呤对巨细胞心肌炎的免疫抑制可改善总体预后。库珀等人进行的两项研究。结果显示，对照组和治疗组的中位生存期从3个月增加到12个月。和预后与免疫抑制治疗的患者是可变的。五年生存率从60％到90％。

病毒感染后数月，一部分心肌炎患者会出现扩张型心肌病。这些患者的标准医疗管理心力衰竭通常会失败。更多最近的临床试验，然而，已经表明更有前途的结果。两项随机试验发现，与安慰剂相比，用硫唑嘌呤和强的松免疫抑制后，生活质量和左心室射血分数均有改善。Frustaci等人在炎症性心肌病中进行量身定制的免疫抑制试验。与安慰剂相比，随机分配接受泼尼松和硫唑嘌呤治疗的患者的平均左心室射血分数从26％提高到46％。已研究了种静脉免疫球蛋白（IVIG）用于治疗心肌炎。理论上，IVIG的抗病毒和免疫调节作用在心肌炎中是有益的。然而，与安慰剂相比，接受IVIG治疗的患者左心室功能无差异。免疫吸附疗法是一种新颖的治疗选择，旨在消除针对心脏细胞蛋白的抗心磷脂抗体。数项研究表明，去除循环抗体和清除体液标记物可改善心力衰竭的严重程度，改善的血液动力学参数，改善心肌炎症。

抗病毒疗法目前在性质上是研究性的。迄今为止，没有获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗心肌炎的抗病毒药物。也就是说，对肠病毒或腺病毒介导的心肌炎患者进行干扰素-β的研究性治疗显示，病毒基因组被消除，左心室功能得到改善。随后的一项使用干扰素-β的研究表明，病毒载量减少，NYHA功能状态得到改善，但并不是所有患者都能完全消除病毒。重要的是，评估β干扰素的试验排除了前2个月患有急性心肌炎或任何严重衰竭加重的患者。

结论

心肌炎的发病率估计为每,人中约10-22。心肌炎是一种心肌炎性疾病，其定义是宽泛的，涵盖了疾病表现和进展的变异性，其范围从看似良性的疲劳和呼吸短促早发性心源性休克。结果，心肌炎的诊断通常是排除性的诊断。心肌炎具有与ACS，非缺血性心肌病，瓣膜疾病和心包炎难以区分的临床特征，需要高度怀疑才能将其与心肌炎区分开。详细的患者病史和体格检查，心脏酶，心电图，超声心动图，CMRI，心脏导管检查，并在有指征时心肌活检应用于诊断心肌炎。尽管免疫抑制和抗病毒疗法不断涌现，但包括心肌循环支持在内的支持治疗仍是治疗心肌炎的主要手段。由于心肌炎的病因和疾病过程仍然难以捉摸，因此对临床医生而言，及时诊断，预后和确定性治疗该疾病仍将具有挑战性。

----JCardiothoracVascAnesth.Jan7.pii:S-(20)-7.doi:10./j.jvca..12.